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Nichtalkoholische Fettleberhepatitis (NASH) - Symptome

Diagnostik der nichtalkoholischen Fettleberhepatitis (NASH)


Die nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) beschreibt die klinische Manifestation einer Lebererkrankung von Patienten ohne signifikanten Alkoholkonsum, bei dem die Leberbiopsie einer alkoholischen Steatohepatitis entspricht [18,25]. Diese Steatohepatitis wurde auch als pseudoalkoholische Hepatitis, Alkohol ähnliche Hepatitis, Fettleberhepatitis, Steatonekrose oder diabetische Hepatitis bezeichnet. Nach den Richtlinien der Amerikanischen Gesellschaft für Gastroenterologie [2,7,8] werden folgende Kriterien für die Diagnose der NASH herangezogen:
Abb. 1: Histologischer Schnitt nach Biopsieentnahme bei Steatosis. Steatohepatitis mit gemischttropfiger Verfettung der Hepatozyten und leukozytär demarkierten Einzellzellnekrosen sowie zentrolobuläre Fibrose mit geringer entzündlicher Aktivität. Prof. Peter J. Barth, Institut für Pathologie, Philipps Universität Marburg.
Abb. 1: Histologischer Schnitt nach Biopsieentnahme bei Steatosis. Steatohepatitis mit gemischttropfiger Verfettung der Hepatozyten und leukozytär demarkierten Einzellzellnekrosen sowie zentrolobuläre Fibrose mit geringer entzündlicher Aktivität. Prof. Peter J. Barth, Institut für Pathologie, Philipps Universität Marburg.

- Leberbiopsie mit deutlicher Steatose,
- Hepatozytenballooning,
- milde, diffuse akute und chronische lobuläre Infiltrate,
- perivenöse und perisinusoidale Kollagenablagerungen.
Weitere häufig beobachtete Kennzeichen sind: hyaline Mallory bodys, Kernvakuolen in periportalen Hepatozyten, perizelluläre Fibrose, PAS-Diastase resistente Kupferzellen. Typische histologische Befunde einer NASH zeigt Abbildung 1.



Die histologischen Veränderungen der NASH sind nicht zu unterscheiden von der alkoholischen Steatohepatitis. Das Spektrum der histologischen Veränderung ist allerdings groß. So beschreibt Abrams [1] eine portale Fibrose als ein alleiniges Kennzeichen der NASH. Vor der Diagnose einer NASH sollte ein regelmäßiger Alkoholkonsum (20 g pro Woche oder mehr) ausgeschlossen werden, ebenso sollten laborchemische Hinweise auf einen regelmäßigen Alkoholkonsum (Carbohydrate-deficient transferrin (CDT), Makrozytose u.a.) fehlen. CDT ist ein sensitiver und spezifischer Marker für den chronischen Alkoholabusus (Sensitivität: 81-93%, Spezifität: 98%). Erhöhte CDT-Werte werden nach mindestens einwöchiger Aufnahme von mehr als 60 g Alkohol pro Tag gefunden. Nach Abstinenz normalisieren sich die CDT-Werte innerhalb von 2 - 3 Wochen [27]. Eine chronische Hepatitis B oder C sollten mittels serologischer Untersuchungen ebenfalls ausgeschlossen werden. Obwohl die Leberhistologie weithin als Goldstandard im Bezug auf die NASH Diagnose angesehen wird, bleiben die Invasivität der Methode, Problem des sampling errors (nur 1/50000stel des Lebervolumens wird untersucht) und die starke Untersucherabhängigkeit kritisch.

Labor
Vor dem Hintergrund der geringen klinischen Symptome wird die Serumdiagnostik der nichtalkoholischen Fettleberhepatitis sehr bedeutend. Die Serumtransaminasen Aspartat-Aminotransferase (AST, GOT) und Alanin-Aminotransferase (ALT, GPT) sind in fast 90 % der Fälle bei NASH-Patienten erhöht [4]. Der AST/ALT Quotient ist normalerweise kleiner als 1 und damit deutlich geringer als bei der alkoholischen Hepatitis, bei der wir in der Regel einen De-Ritis Quotienten von 2 und höher finden [11,26]. Eine Erhöhung der alkalischen Phosphatase ist deutlich seltener und ebenso ungewöhnlich ist eine Hyperbilirubinämie. Normale Serumtransaminasen schließen jedoch eine fortgeschrittene histologische Lebererkrankung nicht aus. Mofrath und Mitarbeiter konnten belegen, dass von 51 Patienten mit einer NASH und normalen Transaminasen 12 Patienten bereits eine deutliche Fibrose und 6 Patienten sogar eine Zirrhose aufwiesen [19].


Neue Fibrosemarker in der Diagnostik der nichtalkoholischen Fettleberhepatitis
Die Untersuchung nichtinvasiver, objektiver, quantitativer Serum- und Plasmamarker der Fibrogenese ist ein wichtiges Ziel in der Diagnostik der NASH. Hierzu können prinzipiell zwei Klassen von zirkulierenden Biomarkern herangezogen werden [16]:
  1. Biomarker, die aus dem Stoffwechsel der extrazellulären Matrix stammen und die Aktivität des fibrotischen oder fibrolytischen Prozesses widerspiegeln: z.B. TGFβ, Fibrozyten, Zytokine.
  2. Biomarker, die das Ausmaß der Fibrose abschätzen (Masse an extrazellulärer Matrix). Generell gehören hierzu auch die üblichen klinisch chemischen Tests (Enzyme, Proteine, Gerinnungsfaktoren), die nicht unbedingt fibrogenetische Zellveränderungen reflektieren.

In kurzen Abständen werden neue Marker publiziert, wie z.B. Caspase generierte CK-18 Fragmente, die eine histologisch gesicherte NASH und auch die Schwere der Erkrankung zumindest in Studien zuverlässig vorhersagen [14,16] können.

Bildgebung in der Diagnostik der nichtalkoholischen Fettleberhepatitis
Verschiedene radiologische Methoden sind in der Lage, einen erhöhten Fettgehalt in der Leber sicher zu diagnostizieren [24]. Allerdings
Abb. 2: Typisches Sonographiebild einer Fettleber
Abb. 2: Typisches Sonographiebild einer Fettleber
sind weder der Ultraschall noch die Computertomographie (CT) oder die Magnetresonanztomographie (MRT) in der Lage zwischen den histologischen Subtypen einer relativ gutartigen nichtalkoholischen Fettleberhepatitis oder einer deutlich aggressiveren NASH zu unterscheiden. Die Abdomensonographie, die im Rahmen der Erstdiagnose eine wichtige Rolle spielt, zeigt das typische echoreiche Bild der bright liver auf dem Boden einer diffusen Fettinfiltration (Abbildung 2) [17]. Sowohl in der Computertomographie als auch im MRT kann eine Steatose sicher identifiziert werden, die Verfahren sind jedoch nicht sensitiv genug um eine Entzündung oder sogar Fibrose nachzuweisen [22]. Im Vergleich zum Ultraschall, der CT und der MRT hat die Magnetresonanzspektroskopie den Vorteil einer quantitativen Beurteilung [28]. Cho und Mitarbeiter ermittelten vor kurzem bei über 130 Patienten eine generelle Sensitivität und Spezifität für alle bildgebenden Verfahren im Hinblick auf eine histologisch gesicherte Fettleber von 56 bis 82% [10]. Hierbei lagen Sensitivität und Spezifität für eine CT ohne Kontrastmittel bei 33 bzw. 100%. Für das Kontrast-CT bei 50 bzw. 83%, sowie für das Magnet Resonanz Imaging bei 88 und 63%. Einschränkend kam hinzu, dass mit steigendem BMI die Genauigkeit der CT ohne Kontrastmittel deutlich abnahm.


Elastographie in der Diagnostik der nichtalkoholischen Fettleberhepatitis
Die transiente Leberelastographie (Abbildung 3) stellt eine nichtinvasive Alternative zur Leberhistologie dar. Auf der AASLD Tagung 2008 (Abstract #1105) wurde eine Studie vorgestellt, bei der 100 Patienten, deren hepatische Elastographie Werte > 7.1 kPa zeigte, mittels Leberpunktion weiter evaluiert wurden. Histologisch fand man in 45 % eine nichtalkoholische Fettleberhepatitis, in 25 % sogar mit Leberzirrhose.
Abb. 3: Transiente hepatische Elastographie. Leichte Handhabung, schnelle Durchführbarkeit und fehlende Strahlenbelastung und sonstige Nebenwirkungen machen die Methode für eine Verlaufsbeobachtung (auch bei Kindern) geeignet
Abb. 3: Transiente hepatische Elastographie. Leichte Handhabung, schnelle Durchführbarkeit und fehlende Strahlenbelastung und sonstige Nebenwirkungen machen die Methode für eine Verlaufsbeobachtung (auch bei Kindern) geeignet

Der FibroScan® (Echosens, Frankreich) ist ein speziell zur Messung der Leberfibrose entwickeltes Gerät, das auf dem Prinzip der transienten Elastographie beruht. Die besten Ergebnisse werden bei der Unterscheidung einer Leberzirrhose von nicht zirrhotischem Lebergewebe erzielt [15]. Nach gegenwärtigem Kenntnisstand erlaubt das neue Verfahren die Diagnose einer Leberzirrhose mit einer Sensitivität von 77-100 % bei einer Spezifität von 96-100 %. Erste Vergleichsuntersuchungen haben dabei bei fortgeschrittenen Erkrankungen eine gute Übereinstimmung der über die Elastometrie ermittelten Ergebnisse mit dem klinischen Stadium der Lebererkrankung und den histologischen Untersuchungen ergeben. Das Verfahren ist daher ideal für die Verlaufsbeurteilung chronisch lebererkrankter Patienten (z.B. unter einer Therapie mit Interferon). In Studien kann somit etwa bei Hepatitis C der Fibrosegrad beurteilt und danach die antivirale Therapie angepasst werden. Ob bei der NASH ähnlich gute Ergebnisse erzielt werden können, hängt nicht zuletzt von der Entwicklung neuer Schallköpfe ab, die eine exakte Elastographie auch mit größerer Vorlaufstrecke erlauben.
Erste Arbeiten weisen darauf hin, dass die Elastographiemessung auch bei der nichtalkoholischen Fettleberhepatitis einsetzbar ist. Hierbei ergibt sich im Vergleich zu viralen Hepatitiden allerdings ein anderes Resistenzprofil. Weiterhin muss berücksichtigt werden, dass viele Patienten mit NASH deutliches Übergewicht aufweisen, was die Durchführung der Elastographiemessung behindert [29,30].

Differentialdiagnostik
Die alkoholische Lebererkrankung sowie die medikamenteninduzierte Lebererkrankung können in der Regel durch eine sorgfältig erhobene Anamnese von der NASH differenziert werden. Dunn und Mitarbeitern gelang zumindest in einer Studie [13] die Etablierung eines Rechenmodells, das unter Berücksichtigung der Transaminasen, des Geschlechtes und des BMI eine gute Differenzierung zwischen NASH und alkoholischer Lebererkrankung erreichen konnte. Zu den wichtigsten weiteren Differenzialdiagnosen gehören die viralen Hepatitiden (HBV, HCV, HDV) die hereditäre Hämochromatose, der Alpha-1 Antitrypsinmangel, der Morbus Wilson und die Autoimmunhepatitis.
Vor dem Hintergrund einer fehlenden definitiven laborchemischen Diagnose der NASH bleibt momentan die Leberbiopsie der einzige Weg zur Bestätigung oder zum Ausschluss der Diagnose NASH [23]. Daneben erlaubt die Leberbiopsie auch ein histologisches Grading sowie ein Staging und kann durch Erfassung des Schweregrades der Erkrankung Hinweise auf die Prognose geben. 1999 wurde ein histologisches Scoring-System vorgestellt, das sowohl für die Diagnosestellung als auch für die Beurteilung eines therapeutischen Effektes von Bedeutung ist [5]. Dieselbe Arbeitsgruppe zeigte 2009, dass eine chronische Entzündung der Portalfelder als histologischer Marker einer fortgeschrittenen NASH betrachtet werden kann [6]. Für die NASH wurden in den letzten Jahren mehrere Fibrose-Scoring-Systeme vorgestellt. So wurden ein Lebensalter über 45 Jahre, Übergewicht und Diabetes mellitus jeweils als unabhängige Prädiktoren der Leberfibrose ermittelt [3]. Bei adipösen Patienten wurden ein Alter über 50 Jahre, ein BMI von mehr als 28 kg/qm, sowie Tricglyceride über 1,75 mmol/l und eine ALT Konzentration von dem 2-fachen der Norm als unabhängige Prädiktoren der Leberfibrose bei NASH identifiziert. In einer Analyse von 2007 wurde der AFALD Score eingeführt, ein multivariables Modell unter Einbeziehung von Alter, BMI, Thrombozytenzahl, Serum Albumin und AST/ALT Quotient [3]. Dieser Score konnte in einer groß angelegten Studie von mehr als 730 Patienten zur Diskriminierung von Patienten mit fortgeschrittener Fibrose herangezogen werden. Eine umfassende Zusammenstellung mehr oder weniger etablierter Algorithmen und Scoringsysteme findet sich bei [16].

Ausblick


Die NASH ist mittlerweile zu einer signifikanten epidemiologischen Herausforderung geworden. Die Leberbiopsie ist zur Zeit noch der Goldstandard zur Diagnose der NASH und zur definitiven Bestimmung des hepatischen Fibrosegrades. Moderne neue diagnostische Methoden zur nicht-invasiven Diagnostik umfassen die transiente Elastographie der Leber sowie die Magnetresonanztomographie.
Ein entscheidender Fortschritt in der nicht-invasiven Diagnostik stellen möglicherweise Biomarker dar, die pathogenetische Faktoren umfassen. Hier werden momentan Marker der Entzündung, Apoptose, Fibrogenese oder des oxidativen Stress getestet.
Vielversprechende neue Methoden unter Einbeziehung von Proteomics, Metabolomics und Genomics befinden sich noch im experimentellen Stadium (Review unter [31]).

Ärztliche Maßnahmen bei NASH

Eine Leberbiopsie sollte bei den Patienten erwogen werden, bei denen neben einem hochgradigen Verdacht auf eine NASH periphere Zeichen einer chronischen Lebererkrankung vorhanden sind, eine Splenomegalie, pathologische Eisenwerte (oder Ferritinwerte), ein Diabetes mellitus, deutliches Übergewicht oder ein Alter über 45. Bei Patienten mit histologisch gesicherter NASH sollten alle 6 Monate eine Kontrolle der Leberwerte, des Blutbildes und Differenzialblutbildes sowie der Prothrombinzeit erfolgen. Eine Leberbiopsie 3 Jahre nach der initialen Biopsie ist für die Beurteilung der NASH-Progression von großer Bedeutung. Sobald nicht invasive Serummarker der Leber-Fibrogenese zur Verfügung stehen, sollten diese in das follow up zur Beurteilung der NASH mit eingeschlossen werden.

Verwendete Quellen:
1) Abrams, GA, Kunde, SS, Lazenby, AJ, Clements, RH. Portal fibrosis and hepatic steatosis in morbidly obese subjects: A spectrum of nonalcoholic fatty liver disease. Hepatology 2004; 40:475.
2) American Gastroenterological Association medical position statement: nonalcoholic fatty liver disease. Gastroenterology 2002; 123:1702.
3) Angulo P, Hui JM, Marchesini G, Bugianesi E, George J, Farrell GC, Enders F, Saksena S, Burt AD, Bida JP, Lindor K, Sanderson SO, Lenzi M, Adams LA, Kench J, Therneau TM, Day CP. The NAFLD fibrosis score: a noninvasive system that identifies liver fibrosis in patients with NAFLD.Hepatology. 2007 Apr;45(4):846-54.
4) Bacon, BR, Faravash, MJ, Janney, CG, Neuschwander-Tetri, BA. Nonalcoholic steatohepatitis: An expanded clinical entity. Gastroenterology 1994; 107:1103.
5) Brunt, EM, Janney, CG, Di Bisceglie, AM, et al. Nonalcoholic steatohepatitis: a proposal for grading and staging the histological lesions. Am J Gastroenterol 1999; 94:2467.
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Autor
Portrait Roeb

Univ.-Prof. Dr. med. Elke Roeb

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