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Karzinoide - neuroendokrine Tumoren - Symptome

Was sind die Symptome eines Karzinoids?


Hinsichtlich der klinischen Beschwerden (Symptome) unterscheidet man funktionelle und nicht funktionelle Karzinoide. Die nicht-funktionellen neuroendokrinen Tumoren, d.h. die ohne Hormonproduktion, werden i.d.R. sehr spät und dann durch ihr verdrängendes Wachstum entdeckt. Die Beschwerden äußern sich dann oft in Form von Bauchschmerzen, Gewichtsverlust, Darmverschluss, gelegentlich durch eine Blutung oder Gelbsucht. Dagegen produzieren funktionelle (Dünndarm-) Karzinoide häufig aktive Hormonstoffe wie Serotonin, die zum sog. "Karzinoid-Syndrom" führen. Das Karzinoid-Syndrom ist gekennzeichnet durch:
  • Anfallsartige Gesichtsrötung, z.T. begleitet von Herzklopfen und Schweißausbrüchen
  • Anhaltende Durchfälle
  • Bauchschmerzen (oftmals krampfartig)
  • Atem- und Herzbeschwerden
Bemerkenswerterweise gehen aber Karzinoide des Wurmfortsatzes (Appendix) oder des Mastdarms (Rektum) in 99 % der Fälle mit keinen derartigen Symptomen (Karzinoid-Syndrom) einher; sie gehören damit i.d.R. zu den nicht-funktionellen Verlaufsformen.


Neuroendokrine Tumoren der Bauchspeicheldrüse


Patienten mit hormonaktiven Tumoren der Bauchspeicheldrüse leiden oftmals an folgenden Symptomen:

Insulinome: Patienten mit Insulinomen (der Bauchspeicheldrüse) leiden i.d.R. an Unterzuckerungen, sog. Hypoglykämien. Die Unterzuckerungen können sich in Form von Schweißausbrüchen, Heißhungerattacken, Gewichtszunahme, beschleunigtem Puls, Verwirrtheitszuständen oder gar Bewußtlosigkeit äußern.

Glukagonome: Diese Tumore (der Bauchspeicheldrüse) sind extrem selten. Die Patienten klagen typischerweise über hohe Blutzuckerwerte und Hautausschläge.

VIPome: VIPome der Bauchspeicheldrüse setzen den Eiweißstoff vasoaktives intestinales Peptid (VIP) frei. Diese Substanz verursacht massive wässrige Durchfälle (> 6l/Tag).

Gastrinome: Patienten mit einem Gastrinom leiden unbehandelt typischerweise an wiederkehrendem Sodbrennen, Durchfällen und Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwüren. Die Hauptlokalisation von Gastrinomen ist der Zwölffingerdarm und die Lymphknoten in der unmittelbaren Nachbarschaft; in der Bauchspeicheldrüse nehmen allenfalls 25-30% der Gastrinome ihren Ursprung. Durch den weitverbreiteten Einsatz sehr effektiver säurehemmender Medikamente, nämlich den sog. Protonenpumpenhemmern werden in der westlichen Welt Gastrinompatienten heutzutage derart wirkungsvoll behandelt, dass oftmals die eigentliche Diagnose (eines Gastrinoms) nicht mehr gestellt wird.

Hormoninaktive (neuro-) endokrine Tumoren der Bauchspeicheldrüse äußern sich meist erst im fortgeschrittenen Stadium durch Schmerzen, Gewichtsverlust oder Gelbsucht.

Bronchus- und Thymuskarzinoide fallen im allgemeinen durch Schmerzen, Husten, Bluthusten oder Luftnot auf. Heutzutage werden Thymus- und Bronchuskarzinoide sowie Inselzelltumore der Bauchspeicheldrüse oftmals zufällig festgestellt und zwar im Rahmen von Röntgen- oder Ultraschalluntersuchungen, die aus einem anderen Grunde erfolgen.


Diagnose (= Feststellen der Erkrankung) eines Karzinoids / neuroendokrinen Tumors



Endoskopie und Entnahme von Gewebeproben

Die zuverlässige Diagnose erfolgt mit Hilfe der feingeweblichen Untersuchung einer Gewebeprobe aus dem Ursprungstumor bzw. aus einer Absiedelung (=Tochtergeschwulst = Metastase). Neuroendokrine Tumoren des Magens oder des Zwölffingerdarms werden durch eine „Magenspiegelung“ (Ösophagogastroduodenoskopie), Tumoren des Dickdarms und des letzten Abschnitts des Dünndarms durch eine „Darmspiegelung“ (Ileo-
Abb. 3a: Magenspiegelung (= Endoskopie der Speiseröhre, des Magens und des Zwölffingerdarms = Ösophagogastroduodenoskopie): Dargestellt sind im Bildausschnitt mehrere 2-4 mm große Magenkarzinoide (= gutdifferenzierte neuroendokrine Tumoren des Magens)
Abb. 3a: Magenspiegelung (= Endoskopie der Speiseröhre, des Magens und des Zwölffingerdarms = Ösophagogastroduodenoskopie): Dargestellt sind im Bildausschnitt mehrere 2-4 mm große Magenkarzinoide (= gutdifferenzierte neuroendokrine Tumoren des Magens)
Koloskopie) festgestellt. Bei jeder der endoskopischen Untersuchungen („Magenspiegelung“, „Darmspiegelung“), die heutzutage unter Kurznarkose erfolgen, werden Gewebeproben aus dem neuroendokrinen Tumor entnommen. Diese Proben werden dem Pathologen zur histologischen (feingeweblichen) Untersuchung zugesandt. Karzinoidtumoren des mittleren Dünndarms (des Jejunums=Leerdarms) und des unteren Dünndarms (des Ileums=Krummdarms) können durch die Kapselendoskopie oder die Ballonenteroskopie festgestellt werden. Oftmals wird die (Verdachts-) Diagnose aber bereits klinisch, laborchemisch, sonografisch oder mit einer radiologischen Dünndarmuntersuchung (Computertomographie-Enteroklysma, Magnetresonanztomographie-Enteroklyma) gestellt.

Sehr kleine Tumoren der Bauchspeicheldrüse werden am zuverlässigsten durch den endoskopischen Ultraschall (Endosonographie) aufgefunden. Tumoren der Bauchspeicheldrüse können zudem durch die Magnetresonanztomographie und die Computertomographie dargestellt, Bronchus- und Thymuskarzinoide insbesondere durch die Computertomographie nachgewiesen werden. Zur feingeweblichen Diagnose ist eine Gewebeentnahme erforderlich; diese erfolgt bei Bronchuskarzinoiden durch die sog. „Lungenspiegelung“ (Bronchoskopie). Für die Abklärung unklarer Bauchspeicheldrüsentumoren eignet sich besonders die Endosonographie, die zu diesem Zweck mit einer endosonografisch-gesteuerten Punktion des Tumors kombiniert wird. Für diese endoskopischen Untersuchungen erhält der Patient eine Kurznarkose.
Abb. 3b: Zu sehen ist ein 4 mm grosses Karzinoid des Zwölffingerdarms (= gut-differenzierter neuroendokriner Tumor des Zwölffingerdarms). Das endosonographische Graubild (direkt darunter) zeigt, dass das Karzinoid oberflächlich liegt und somit durch das Endoskop abgetragen werden kann
Abb. 3b: Zu sehen ist ein 4 mm grosses Karzinoid des Zwölffingerdarms (= gut-differenzierter neuroendokriner Tumor des Zwölffingerdarms). Das endosonographische Graubild (direkt darunter) zeigt, dass das Karzinoid oberflächlich liegt und somit durch das Endoskop abgetragen werden kann

Finden sich bei Diagnosestellung Absiedelungen in der Leber, wird gezielt eine Gewebeprobe aus einer der Lebermetastasen entnommen. Auch hierfür kann der Patient ein beruhigendes Medikament erhalten.
 
Abbildungen 3 und 4 modifiziert nach Scherübl & Stölzel, Glandula NeT 2009; 31-32 bzw. nach Scherübl & Klöppel, Zeitschr f Gastroenterologie 2009; 47: 365-371
Abb. 4: Darmspiegelung (= Endoskopie des Dickdarms = Koloskopie). Die Endoskopiebilder zeigen kleine (< 1cm), gut differenzierte (G1) Karzinoide des Mastdarms (Rektum). Der Begriff gut-differenziertes Rektumkarzinoid ist gleichbedeutend zu gut-differenziertem neuroendokrinen Tumor des Rektums (Mastdarms)
Abb. 4: Darmspiegelung (= Endoskopie des Dickdarms = Koloskopie). Die Endoskopiebilder zeigen kleine (< 1cm), gut differenzierte (G1) Karzinoide des Mastdarms (Rektum). Der Begriff gut-differenziertes Rektumkarzinoid ist gleichbedeutend zu gut-differenziertem neuroendokrinen Tumor des Rektums (Mastdarms)


Abb. 5: Kapselendoskop (z.B. Olympus Deutschland GmbH, Hamburg). Die Kapsel wird vom Patienten geschluckt und nimmt ihren Weg durch Magen und Darm, bevor sie ausgeschieden wird. Während dieser Passage nimmt die Kapsel Tausende von endoskopischen Bildern des Dünndarms auf.
Abb. 5: Kapselendoskop (z.B. Olympus Deutschland GmbH, Hamburg). Die Kapsel wird vom Patienten geschluckt und nimmt ihren Weg durch Magen und Darm, bevor sie ausgeschieden wird. Während dieser Passage nimmt die Kapsel Tausende von endoskopischen Bildern des Dünndarms auf.
Abbildungen 5, 6 und 7 modifiziert nach Scherübl & Faiss, Glandula NeT 2007; 14-16 und nach Scherübl et al.,
Abb. 7b: 12 mm großes Dünndarmkarzinoid
Abb. 7b: 12 mm großes Dünndarmkarzinoid
Gastrointestinal Endoscopy 2005; 62: 994-995
Abb. 6: Aufbau eines Kapselendoskops (z.B. Given M2ATM, Given Imaging Ltd., Yoqneam, Israel)
Abb. 6: Aufbau eines Kapselendoskops (z.B. Given M2ATM, Given Imaging Ltd., Yoqneam, Israel)
Abb. 7a: Schema eines Doppel-Ballon-Enteroskops. Mit dem Doppel-Ballon-Endoskop gelang es, das 12 mm grosse Dünndarmkarzinoid (Abb. 7b) darzustellen und Gewebeproben für die feingewebliche Untersuchung zu entnehmen. Der Begriff Dünndarmkarzinoid ist gleichbedeutend mit gut-differenziertem neuro-endokrinen Tumor des Dünndarms (siehe www.karzinoidtumore.de)
Abb. 7a: Schema eines Doppel-Ballon-Enteroskops. Mit dem Doppel-Ballon-Endoskop gelang es, das 12 mm grosse Dünndarmkarzinoid (Abb. 7b) darzustellen und Gewebeproben für die feingewebliche Untersuchung zu entnehmen. Der Begriff Dünndarmkarzinoid ist gleichbedeutend mit gut-differenziertem neuro-endokrinen Tumor des Dünndarms (siehe www.karzinoidtumore.de)
Computertomographie, Positronen-Emissions-Tomographie, Somatostatinrezeptor-Szintigraphie, 68-Gallium-DOTATOC-PET/CT


Um unbekannte Absiedelungen aufzuspüren, werden computertomographische (CT) Untersuchungen des Brust- und Bauchraums und die sog. Somatostatinrezeptor-Szintigraphie eingesetzt. Die Somatostatinrezeptor-Szintigraphie fahndet mit Hilfe eines in die Blutbahn injizierten, radioaktiv-markierten Somatostatins nach denjenigen gut differenzierten, neuroendokrinen Metastasen, die sog. Somatostatinrezeptoren auf der Zelloberfläche tragen. Somatostatinrezeptoren sind spezielle Antennen oder Erkennungsmerkmale auf der Oberfläche (der Mehrzahl) von gut differenzierten, neuroendokrinen (Tumor-) Zellen. Oftmals werden auch unterschiedliche bildgebende Verfahren kombiniert wie z.B. bei der sog. 68-Gallium-DOTATOC-PET/CT Untersuchung (bzw. 68-Gallium-DOTATATE-PET/CT oder 68-Gallium-DOTANOC-PET/CT).

PET steht für Positronen-Emissions-Tomographie. Die PET ist der Szintigraphie vergleichbar, stellt aber durch radioaktive Substanzen nicht nur den Tumor dar, sondern macht zudem Stoffwechselvorgänge in den Tumorzellen sichtbar. Deshalb führt bei gut differenzierten neuroendokrinen Tumoren die kombinierte Bildgebung aus 68-Gallium-DOTATOC-PET und Computertomographie (CT) i.d.R. zu einem noch besseren Auflösungsvermögen.
Im Gegensatz dazu ist bei undifferenzierten neuroendokrinen Tumoren nicht die 68-Gallium-DOTATOC-PET/CT, sondern die sog. 18-FDG-PET/CT das geeignete Untersuchungsverfahren. Die 18-FDG-PET mit fluorierter Deoxyglucose (18-F-Deoxyglucose) macht einen unspezifisch gesteigerten Glucosestoffwechsel in undifferenzierten (i.d.R. schnell proliferierenden), neuroendokrinen Tumorzellen sichtbar. Gut differenzierte neuroendokrine Tumoren haben dagegen einen (sehr) geringen Glucosestoffwechsel; folgedessen ist für die gut differenzierten neuroendokrinen Tumoren die 18-FDG-PET kein geeignetes Untersuchungsverfahren (siehe www.karzinoidtumore.de).

Erklärung von häufigen nuklearmedizinischen Abkürzungen

DOTA = 1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10-Tetraessigsäure
DOTATOC = DOTA-Phe1-Tyr3-Octreotid (DOTA-Tyrosin-Konjugat mit Octreotid)
DOTANOC = DOTA-Naphthyl3-Octreotid (DOTA-Naphthyl-Alanin-Konjugat mit Octreotid)
DOTATATE = DOTA-Tyr3-Thre8-Octreotid (DOTA-Threonin-Konjugat mit Octreotid)
18-FDG = fluorierte Deoxyglucose (18-F-Deoxyglucose)
SPECT = single photon emission computed tomography
CT = Computertomographie
PET = Positronen-Emissions-Tomographie
PET/CT = gleichzeitige Untersuchung mittels PET und CT
Abb. 8a: Abb. 8a und 8b: Szintigraphische, PET- und computertomographische Bilder von neuroendokrinen Metastasen, modifiziert nach Högerle 2002
Abb. 8a: Abb. 8a und 8b: Szintigraphische, PET- und computertomographische Bilder von neuroendokrinen Metastasen, modifiziert nach Högerle 2002
Abb. 8b
Abb. 8b
Laboruntersuchungen

Funktionelle neuroendokrine Tumoren können bei typischen klinischen Beschwerden durch die Bestimmung spezifischer Hormonspiegel (Gastrin im Falle eines Gastrinoms; Insulin, C-Peptid und Proinsulin im Falle eines Insulinoms; Serotonin oder 5-Hydroxyindolessigsäure im Falle eines Dünndarm-karzinoids, usw.) mit hoher Sicherheit festgestellt werden. Weiterhin gilt Chromogranin A als allgemeiner, wenngleich wenig spezifischer Tumormarker von neuroendokrinen Tumoren. Chromogranin A wie auch Gastrin, Insulin, C-Peptid, Proinsulin und Serotonin werden durch eine Blutabnahme bestimmt. 5-Hydroxy¬indolessigsäure wird im Urin nachgewiesen.

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