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Karzinoide - neuroendokrine Tumoren - Hintergrund / Einleitung

Karzinoide - neuroendokrine Tumoren


Ein Karzinoid (Karzinoidtumor) ist ein seltener Tumor, der aus hormonbildenden (endokrinen) Zellen hervorgeht und oftmals Hormone, Überträger- oder Botenstoffe produziert. Typischerweise wachsen Karzinoide langsam und treten v.a. in Magen, Dünndarm, Dickdarm, Wurmfortsatz, Thymusdrüse (Bries), Bronchien und Lunge auf. Für die endokrinen Tumoren der Bauchspeicheldrüse (= Inselzelltumore der Bauchspeicheldrüse) und für die Karzinoidtumoren wird gleichbedeutend auch der Begriff neuroendokrine Tumoren verwendet. Trotz ihrer Seltenheit erfreuen sich (neuro-) endokrine Tumoren einer historisch gewachsenen, beeindruckend grossen Vielfalt an Begrifflichkeiten und Synonymen.

Der Begriff Karzinoid


Der deutsche Pathologe Siegfried Oberndorfer prägte 1907 den Begriff Karzinoid, um auf den meist günstigen Verlauf und die meist gute Prognose dieser Tumorerkrankung hinzuweisen. Oberndorfer ordnete den Karzinoidtumoren eine Zwischenstellung zwischen eindeutig bösartigen Tumoren und eindeutig gutartigen Tumoren zu.

Obgleich der Begriff Karzinoid von einigen als „Fehlbezeichnung" angesehen wird, verwenden ihn dennoch auch heutzutage die meisten Patienten und Ärzte auf dieser Welt, insbesondere in Japan, China, Korea, Indien, Australien, Nordamerika, Brasilien und Russland. Um die Kommunikation und das Wissen um diese Erkrankung nicht durch Begrifflichkeiten und Nomenklatur-Diskussionen einzuengen, werden hier beide Bezeichnungen, d.h. sowohl die von neuroendokrinen Tumoren als auch die von Karzinoiden verwendet (www.karzinoidtumore.de).

Magen- und Darmkarzinoide, aber auch Inselzelltumoren der Bauchspeicheldrüse, produzieren oftmals Hormone und andere Überträger- und Signalstoffe, die verschiedenste Funktionen unseres Körpers regulieren. Diese Stoffe werden von sog. hormonaktiven neuroendokrinen Tumoren oftmals in grosser Menge in die Blutbahn freigesetzt und verursachen charakteristische Beschwerden (Symptome) im Körper. So treten oftmals Bauchkrämpfe /Bauchschmerzen, dauerhafte Durchfälle, Sodbrennen, Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre oder anfallsartige Gesichtsrötungen (Flush-Anfälle) auf. Bemerkenswerterweise gehen aber die meisten neuroendokrinen Tumoren mit keinem derartigen „spezifischen“ Symptom einher. So führen z.B. Karzinoide des Wurmfortsatzes (Appendix) oder des Mastdarms (Rektum) in 99 % der Fälle zu keinen solchen Symptomen.

Hormonbildende Zellen, d.h. (neuro-) endokrine Zellen finden sich im gesamten Körper verteilt. Deshalb können an allen Orten im Körper (neuro-) endokrine Tumoren entstehen. Gelegentlich stellen neuroendokrine Tumorzellen oder die neuroendokrine Ausdifferenzierung von Tumorzellen nur eine Teilkomponente eines „Mischtumors“, z.B. eines endokrin-exokrin differenzierten Tumors dar. Da die rein neuroendokrin-differenzierten Tumorformen aber bei weitem führend sind, beschränken sich die folgenden Ausführungen auf die neuroendokrinen Tumoren im eigentlichen Sinne. Sog. Mischtumoren (endokrin-exokrine oder amphikrine Tumoren) werden hier also nicht besprochen.

Häufigkeit und Einteilung der neuroendokrinen Tumoren / Karzinoide
Abb. 1 Modifiziert nach Modlin et al., Lancet Oncology 2008 ; 9 : 61-72. Pankreas=Bauchspeicheldrüse; Rektum=Mastdarm (siehe www.karzinoidtumore.de)
Abb. 1 Modifiziert nach Modlin et al., Lancet Oncology 2008 ; 9 : 61-72. Pankreas=Bauchspeicheldrüse; Rektum=Mastdarm (siehe www.karzinoidtumore.de)


Alle (neuro-) endokrinen Tumoren des Magens, des Darms und der Bauchspeicheldrüse, d.h. alle Karzinoide und Inselzelltumore treten heutzutage weitaus häufiger auf als noch vor 30 oder 40 Jahren. So haben diese Tumoren in den USA in den letzten 35 Jahren um durchschnittlich 700 %, Magen- und Mastdarmkarzinoide sogar um 1000 % an Häufigkeit zugenommen. Die Inzidenz neuroendokriner Tumoren wird aktuell in den USA mit mehr als 5 Neuerkrankungen pro Jahr pro 100 000 Einwohner angegeben. Das Vorkommen der Erkrankung in der Bevölkerung, d.h. die Anzahl von Menschen, die irgendwann in ihrem Leben an diesem Tumorleiden erkrankt waren bzw. aktuell daran erkrankt sind, ist ungleich höher: Sie wurde für in den USA auf 35/100000 beziffert. Vergleichbare epidemiologische Beobachtungen liegen aus Skandinavien vor.

Neuroendokrine Tumoren der Bauchspeicheldrüse (=Pankreas) werden dabei 5-10 mal seltener beobachtet als Karzinoide (des Magens, Dünn- oder Dickdarms oder des Wurmfortsatzes). Zu den neuroendokrinen Bauchspeicheldrüsentumoren zählen u.a. Insulinome, Glukagonome, VIPome und teilweise die Gastrinome. Die Ursachen der starken epidemiologischen Zunahme neuroendokriner Tumoren sind nicht untersucht; eine wichtige Rolle kommt gewiss einer zunehmenden Früherkennung dieser Tumoren infolge einer nun flächendeckend zur Verfügung stehenden bildgebenden Diagnostik zu.

Insulinome:
Patienten mit Insulinomen leiden i.d.R. an Unterzuckerungen, sog. Hypoglykämien. Die Unterzuckerungen können sich in Form von Schweißausbrüchen, Heißhungerattacken, beschleunigtem Puls, Gewichtszunahme, Verwirrtheitszuständen oder gar Bewusstlosigkeit äußern.

Glukagonome: Diese Tumoren sind extrem selten. Diese Patienten klagen typischerweise über hohe Blutzuckerwerte und Hautausschläge.

VIPome: VIPome setzen den Eiweißstoff vasoaktives intestinales Peptid (VIP) frei. Diese Substanz (VIP) verursacht massive wässrige Durchfälle (> 6l/Tag).

Gastrinome: Patienten mit Gastrinomen leiden typischerweise an wiederkehrendem Sodbrennen, Durchfällen, Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren. Der Hauptursprungsort der Gastrinome ist der Zwölffingerdarm und die Lymphknoten in der unmittelbaren Nachbarschaft; in der Bauchspeicheldrüse haben allenfalls 25-30 % der Gastrinome ihren Ursprung. Durch den weitverbreiteten Einsatz sehr effektiver, magensäurehemmender Medikamente, nämlich den sog. Protonenpumpenhemmern werden in der westlichen Welt die Symptome der Gastrinome heutzutage derart wirkungsvoll behandelt, so dass oftmals die eigentliche zugrundeliegende Diagnose nicht mehr gestellt wird.

Karzinoide nehmen wie folgt ihren Ursprung in den verschiedenen Organen: 
  • 3-9% Magen
  • 2-6% Bauchspeicheldrüse (=Pankreas)
  • ~1% Leber und Gallenblase
  • 5-42% Dünndarm
  • 0,4-26% Wurmfortsatz (=Appendix)
  • 22-62% Mastdarm (=Rektum) und S-Darm (=Sigma)
  • 5-7% restlicher Dickdarm
  • 20-27% Bronchien, Lunge und Bries (=Thymus)
  • 10-20% unbekannter Ausgangspunkt
Die prozentuale Verteilung auf die einzelnen Organe ist in verschiedenen Ländern (z.B. Taiwan, westliche Länder) und in verschiedenen Tumorregistern bemerkenswert unterschiedlich.

Karzinoide – was sind sie ? Gutartige oder bösartige Tumoren?


Weder der Begriff des neuroendokrinen Tumors noch die Bezeichnung Karzinoid legen fest, ob der Patient an einem gutartigen oder an einem bösartigen Tumor erkrankt ist. Bei gut-differenzierten (mit Ki-67<2%) neuroendokrinen Tumoren kann auch heutzutage der Pathologe bei der feingeweblichen Begutachtung des Tumors unter dem Mikroskop nicht immer sicher sagen, ob es sich um einen gutartigen oder einen bösartigen Tumor handelt. Oftmals ist es erst der klinische Verlauf, der es nach Monaten oder Jahren erlaubt sicher zu entscheiden, ob das Karzinoid sich gut- oder bösartig verhält. Sichere Belege für die Bösartigkeit (Malignität) von Karzinoidtumoren sind das Auftreten von Tochtergeschwulsten. Für Bösartigkeit spricht auch das Eindringen des Tumors in die muskulären Wandschichten, eine Mitbeteiligung der Gefäße (Angioinvasion) sowie der feingewebliche (histologische) Verlust einer guten Ausdifferenzierung.

Differenzierungsgrad von neuroendokrinen Tumoren


Die Bestimmung des feingeweblichen Differenzierungsgrades von Karzinoiden und Inselzelltumoren ist entscheidend für Aussagen zur Prognose, aber auch für die Behandlung. Der Pathologe bestimmt den Differenzierungsgrad u.a. anhand von immunhistologischen Färbungen des Tumors. Als „Marker“ werden insbesondere die Rate von Zellteilungen und der prozentuale Anteil von Tumorzellen verwendet, die sich positiv färben für den Proliferationsmarker Ki-67. Als G1 neuroendokrine Tumoren werden gut-differenzierte Tumoren bezeichnet, die feingeweblich eine Proliferationsrate < 2 % bzw. eine Ki-67-Rate von < 2 % aufweisen. Patienten mit G1 Karzinoiden haben im allgemeinen eine sehr gute Prognose. Tumoren mit einer Proliferationsrate zwischen 2 und 20 % werden als G2 Tumore bezeichnet; auch G2 Tumore gelten heutzutage i.d.R. als gut-differenziert. Bei den Tumoren mit einer Proliferationsrate über 20 % handelt es sich in der überwiegenden Mehrzahl um schlecht differenzierte oder gar undifferenzierte neuroendokrine Tumoren, die i.d.R. mit einer weniger günstigen Prognose einhergehen (www.karzinoidtumore.de).

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