Antikörpertherapie bei Brustkrebs – den Krebs mit den eigenen Waffen schlagen

Die Antikörpertherapie bei Brustkrebs zielt darauf ab, das körpereigene Abwehr- bzw. Immunsystem wieder gegen die Krebserkrankung zu sensibilisieren. Bei Antikörpern handelt es sich um körpereigene Stoffe, die gegen fremde, in den Körper eingedrungene Stoffe wie Viren oder Bakterien wirken. Sie können aber auch gegen körpereigene Stoffe wie Krebszellen aktiv werden.

Bedeutung des Immunsystems bei Krebserkrankungen

Wenn eine Krebserkrankung ausbricht, hat das menschliche Abwehr- oder Immunsystem, das normalerweise unkontrolliert wuchernde Zellen erkennt und abtötet, versagt. Mediziner versuchen daher schon seit Jahren, das körpereigene Abwehrsystem bei Krebskranken wieder gegen die Krebserkrankung zu sensibilisieren, um so das Krebswachstum zu bremsen oder den Krebs komplett zu heilen. Die Forschung hierzu ist in vollem Gange, und vereinzelt gibt es ermutigende Ergebnisse.

Die stärksten Waffen des Immunsystems sind:

• Die Killerzellen (zelluläre Immunabwehr)
• Die Antikörper (humorale Immunabwehr)

Diese beiden Arme des Immunsystems arbeiten bei der Immunabwehr, also auch bei der Zerstörung von Krebszellen, eng zusammen. Antikörper sind hochspezialisierte Eiweißmoleküle, die spezifisch nach dem Schlüssel-Schloss-Prinzip bestimmte Strukturen erkennen. Kommen diese Strukturen auf Krebszellen vor, werden sie von den Antikörpern besetzt und damit vom Immunsystem erkannt, attackiert und zerstört.

Bedeutung des Her2-Rezeptors bei Brustkrebs

Das Her2-Protein (auch cerbB2 oder Her2/neu genannt) ist ein Eiweißmolekül, das als Empfängermolekül (sogenannter Rezeptor) auf der Oberfläche von Körperzellen vorkommt. Es findet sich auf der Oberfläche von normalen Zellen der Brustdrüse, aber auch auf der Oberfläche von Brustkrebszellen. Dieser Rezeptor gehört zur Familie der Wachstumsfaktorrezeptoren (Epidermal-Growth-Factor-Receptor- bzw. EGFR-Familie). Das Her2-Gen bestimmt, wieviele dieser Rezeptoren an der Zelloberfläche vorkommen. Das Her2-Protein wiederum spielt bei der Kontrolle des normalen Wachstums und der Ausreifung von Körperzellen eine Rolle. Es reguliert die normale Entwicklung der Brustdrüse.

Brustkrebszellen, deren Wachstum unter anderem ebenfalls durch das Her2-Protein kontrolliert wird, besitzen eine unterschiedliche Zahl derartiger Her2-Rezeptoren auf der Oberfläche. Im Vergleich zu normalen Körperzellen kann die Zahl der Rezeptoren bei Krebszellen auf das 10- bis 100fache der Norm gesteigert sein. Man spricht dann von einer Her2-Überexpression. Dies ist meist mit einer Erhöhung der Zahl von Her2-Genkopien im Zellkern verbunden – ein Zustand, den Mediziner als „Genamplifikation“ bezeichnen.

Her2-Rezeptor

Bestimmung des Her2-Status für eine Antikörpertherapie bei Brustkrebs

Man kann die Zahl der Her2-Rezeptoren auf verschiedene Weise bestimmen. Als kostengünstige und sichere Methode bietet sich das immunhistochemische Verfahren an. Hierbei wird ein sehr dünner Gewebeschnitt (etwa 2 tausendstel Millimeter dick) mit einem Antikörper beschichtet, der gegen das Her2-Protein gerichtet ist. Die dann eintretende Antigen-Antikörper-Reaktion lässt sich mittels einer Farbreaktion sichtbar machen. Je nach der Rezeptorzahl auf der Zelloberfläche fällt die Farbreaktion unterschiedlich aus. Das Ergebnis wird üblicherweise in Form einer Reaktionsskala ausgedrückt, welche von 0 bis 3+ reicht:

• 0: negativ, keine Überexpression
• 1+: schwache Reaktion, keine Überexpression
• 2+: mäßig starke Reaktion, keine zirkuläre Membranfärbung, schwache Überexpression
• 3+: starke Reaktion, zirkuläre Membranfärbung, starke Überexpression

Bei einem Wert von 0 bis 1+ ist das Her2-Protein nicht überexprimiert. Eine Überexpression liegt bei einem Wert von 3+ vor. Bei einem Wert von 2+ ist es notwendig, die Anzahl der Her2-Genkopien durch eine sogenannte Fluoreszenz-In-situ-Hybridisierung (FISH) zu bestimmen. Sind mehr als 6 Kopien des Her2-Gens in der Brustkrebszelle vorhanden (FISH+), ist Her2 überexprimiert. Heute weiß man, dass etwa 20 bis 25 Prozent der Brustkrebserkrankungen eine Her2-Überexpression aufweisen. Die Überexpression ist meist mit einem aggressiveren Krankheitsverlauf verbunden, das heißt mit einem schnelleren Tumorwachstum und einer schnelleren Tumorausbreitung.

Antikörpertherapie mit Trastuzumab bei Her2-Überexpression

Ein moderner therapeutischer Ansatz bei Brustkrebs mit Her2-Überexpression ergibt sich mit dem Antikörper Trastuzumab (Handelsname Herceptin®), der gegen den Her2-Rezeptor gerichtet ist. Trastuzumab kann den Her2-Rezeptor besetzen, dadurch das Immunsystem auf die Krebszelle aufmerksam machen und die Weiterleitung wachstumsfördernder Signale blockieren. Im günstigsten Fall attackiert das Immunsystem die Brustkrebszellen oder verlangsamt zumindest ihr Wachstum.

Eine Antikörpertherapie mit Trastuzumab ist nur bei nachgewiesener Her2-Überexpression sinnvoll, das heißt bei einer im Rahmen der immunhistochemischen Untersuchung mit 3+ auf der Reaktionsskala angegebenen Her2-Proteinexpression oder einem Nachweis von mehr als 6 Her2-Genkopien bei der FISH. Eine Therapie mit Trastuzumab ist bei jeder Bruskrebserkrankung mit Her2-Überexpression zu diskutieren. Die Entscheidung über eine solche Therapiemaßnahme und die Durchführung der Behandlung sollten durch einen Krebsspezialisten erfolgen.

Studien zur Wirksamkeit der Antikörpertherapie mit Trastuzumab

Um das Auftreten von Tochtergeschwülsten nach einer Brustkrebserkrankung (Brustkrebs-Metastasen) zu verhindern, ist bei Her2-Überexpression zusätzlich zur klassischen postoperativen Therapie eine einjährige Behandlung mit Trastuzumab zu diskutieren.

Vier große Studien (mit den Namen HERA, NSABP B31, NCCTG 9831 und BCIRG 006) mit einer bisherigen Nachbeobachtungszeit von 2 bis 3 Jahren konnten zeigen, dass bei Brustkrebspatientinnen, die eine präoperative (neoadjuvante) oder postoperative (adjuvante) Chemotherapie erhalten, die Wahrscheinlichkeit eines Erkrankungsrückfalls durch die zusätzliche Behandlung mit Trastuzumab über 1 Jahr um etwa 50 Prozent vermindert ist. Die Wahrscheinlichkeit, am Brustkrebs zu versterben, ist um etwa 35 Prozent reduziert.

Der Vorteil war bei allen Patientinnen gleich ausgeprägt – unabhängig vom Alter der Patientinnen, vom Tumorbefall der Lymphknoten in der Achselhöhle, von der Größe des Tumors (sofern der Tumor mindestens 1 cm groß war), vom Vorhandensein oder Fehlen von Hormonrezeptoren, vom Differenzierungsgrad des Tumors und von der Art der verabreichten Chemotherapie.

Ob es sinnvoll ist, Trastuzumab länger als ein Jahr zu geben, wird erst die Endauswertung der HERA-Studie ergeben. Diese Studie vergleicht eine einjährige Behandlung mit Trastuzumab mit einer Therapie über 2 Jahre.

Ablauf und Zeitpunkt der Antikörpertherapie bei Brustkrebs

Trastuzumab wird gelöst in physiologischer Kochsalzlösung als Infusion in die Vene verabreicht. Die Infusionsdauer beträgt bei der ersten Gabe etwa 90 Minuten, bei den nachfolgenden Infusionen etwa 30 Minuten. Trastuzumab wird entweder wöchentlich oder alle 3 Wochen verabreicht.

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Die Dosis beträgt bei der wöchentlichen Gabe 2 mg pro Kilogramm Körpergewicht (nach einer einmaligen sogenannten Ladungsdosis von 4 mg pro Kilogramm Körpergewicht). Bei der 3-wöchentlichen Gabe beträgt die Dosis 6 mg pro Kilogramm Körpergewicht (Ladungsdosis: 8 mg pro Kilogramm Körpergewicht). Die Wirksamkeit ist bei beiden Vorgehen gleich. Auch Unterschiede bezüglich der Nebenwirkungen wurden bisher nicht beobachtet.

Voraussetzung für eine Behandlung mit Trastuzumab ist neben der Her2-Überexpression der Brustkrebserkrankung ein gesundes Herz mit einer ausreichenden Pumpleistung. Hauptrisiko der Behandlung mit Trastuzumab in den Studien war das Auftreten einer Herzschwäche mit Atemnot schon bei geringer Belastung bei 0,6 bis 4,1 Prozent der behandelten Patientinnen. Diese Herzschwäche trat umso häufiger auf, je früher die Therapie mit Trastuzumab im Anschluss an die anthrazyklinhaltige adjuvante Chemotherapie begonnen wurde.

Andererseits scheint der frühe Einsatz von Trastuzumab nach vorläufigen Studienergebnissen besonders wirksam zu sein. In der Diskussion mit dem Krebsspezialisten muss daher der Zeitpunkt des Beginns einer Therapie mit Trastuzumab individuell festgelegt werden. Dabei sind das individuelle Rückfallrisikos der Krebserkrankung und das individuelle Risiko einer Herzschädigung zu berücksichtigen. Spätestens 4 Monate nach Ende der Chemotherapie sollte aber mit der Trastuzumabbehandlung begonnen werden.

Mögliche Nebenwirkungen einer Antikörpertherapie mit Trastuzumab

Trastuzumab verursacht nur selten schwerwiegende Nebenwirkungen. Nach der ersten Infusion treten bei bis zu einem Drittel der Patientinnen milde allergische Reaktionen mit Schüttelfrost, Fieber, Kopf- und Gliederschmerzen, Übelkeit und Erbrechen auf. Diese Beschwerden klingen in der Regel innerhalb von einem Tag komplett ab und sprechen gut auf eine symptomatische Behandlung an, zum Beispiel mit Paracetamol. Bei nachfolgenden Infusionen treten solche Begleiterscheinungen nur noch bei weniger als 5 bis 10 Prozent der Patientinnen auf.

Nur sehr selten (weniger als 1 Prozent) kommt es zu schwerwiegenden allergischen Reaktionen mit Atemnot oder Kreislaufkollaps. Diese schwerwiegenden Reaktionen treten in der Regel innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Gabe auf und erfordern eine sofortige ärztliche Versorgung. Nur selten muss die Behandlung mit Trastuzumab wegen schwerwiegender oder anhaltender allergischer Reaktionen abgebrochen werden.

Herzschwäche als Nebenwirkung der Antikörpertherapie

Die schwerwiegendste Nebenwirkung einer Therapie mit Trastuzumab ist eine Herzschädigung, die sich in der Regel durch eine Herzschwäche äußert. Beschwerden bei Herzschwäche sind ein schneller Herzschlag und Atemnot schon bei geringer Belastung oder in Ruhe sowie eventuell eine Wasseransammlung in den Beinen. Bei Patientinnen, die Trastuzumab postoperativ (adjuvant) über ein Jahr erhalten, tritt eine symptomatische Herzschwäche nach bisherigen Studienergebnissen in etwa 1 bis 4 Prozent der Fälle innerhalb von 2 Jahren auf

Bei Patientinnen mit Metastasen, die bisher keine herzschädigenden Medikamente wie zum Beispiel Anthrazykline erhalten haben, tritt eine symptomatische Herzschwäche unter einer alleinigen Therapie mit Trastuzumab bei etwa 2 bis 4 Prozent der Behandelten auf, bei einer Behandlung mit Trastuzumab in Kombination mit einer Chemotherapie bei bis zu 10 Prozent. Wegen der potenziell herzschädigenden Wirkung der Chemotherapeutika aus der Gruppe der Anthrazykline (zum Beispiel Doxorubicin und Epirubicin) dürfen diese Medikamente in ihrer klassischen Form nicht gleichzeitig mit Trastuzumab verabreicht werden.

Risikofaktoren für die Entwicklung einer symptomatischen Herzschwäche unter einer Trastuzumabtherapie sind:

• Vorerkrankungen des Herzens
• Alter von über 60 Jahren
• Vorbehandlung mit Anthrazyklinen
• weit fortgeschrittene Brustkrebserkrankung
• Lungenmetastasierung mit Atemnot

Vor Beginn einer Therapie mit Trastuzumab ist es notwendig, die Herzfunktion durch eine Herzultraschalluntersuchung (sogenannte Echokardiographie) zu überprüfen. Dabei wird der Anteil derjenigen Blutmenge gemessen, die pro Pumpvorgang das Herz verlässt (linksventrikuläre Ejektionsfraktion, LVEF).

Während einer Behandlung mit Trastuzumab ist diese Untersuchung alle 3 Monate bzw. bei Beschwerden kurzfristiger zu wiederholen. Bei Abfall der Pumpleistung des Herzens unter den unteren Grenzwert (LVEF von <55 Prozent) sollte die Therapie mit Trastuzumab neu beurteilt, eventuell beendet oder zumindest unterbrochen werden.

Die Herzschwäche ist in der Regel medikamentös gut zu behandeln, wodurch sich die Herzleistung bei den meisten Patientinnen verbessert und die Beschwerden der Herzschwäche verschwinden. Die Wiederaufnahme der Behandlung mit Trastuzumab nach Normalisierung der Herzleistung kann im Einzelfall diskutiert werden.

Alternativen zur Antikörpertherapie mit Trastuzumab

Bisher sind keine weiteren Antikörper für die Behandlung des beginnenden Brustkrebses zugelassen. Für die Behandlung des fortgeschrittenen Brustkrebses ist der Antikörper Bevacizumab (Avastin®) zugelassen, ein Antikörper gegen den Vascular endothelial Growth Factor (VEGF). VEGF ist ein Eiweißmolekül, das als Botenstoff während des frühen Tumorwachstums für die Gefäßneubildung in der Umgebung des Tumors und damit für die Versorgung des Tumors mit Sauerstoff und Nährstoffen wichtig ist. Wird er blockiert, kann das Tumorwachstum gebremst oder im günstigsten Fall ganz gestoppt werden. In Kombination mit dem Chemotherapeutikum Paclitaxel konnte Bevacizumab das Metastasenwachstum bei Patientinnen mit Brustkrebs stärker verlangsamen als eine alleinige Therapie mit Paclitaxel. Eine Verbesserung des Überlebens wurde bisher nicht gezeigt.

Weitere Antikörper in der letzten Phase der klinischen Prüfung beim metastasierten Brustkrebs sind:

• Cetuximab (Erbitux®), ein Antikörper gegen das EGFR- oder Her1-Protein
• Pertuzumab (Omnitarg®), ein Antikörper gegen das Her2-Protein mit einem anderen Ansatzpunkt und damit einem eventuell anderen Wirkungsspektrum als Trastuzumab
• Denosumab, ein Antikörper gegen den sogenannten RANK-Liganden

Die Ergebnisse der noch laufenden klinischen Prüfungen müssen jedoch abgewartet werden, bevor der Nutzen dieser Therapien für die Behandlung von Patientinnen mit Brustkrebs beurteilbar ist.

Autor:
Prof. Dr. med. Andreas Schneeweis