Wann kommt eine Hormontherapie bei Brustkrebs in Frage?

Gerade für die Wahl einer Hormontherapie müssen die Voraussetzungen stimmen, denn nicht jeder Tumor ist durch diese Therapieform zu beeinflussen. Damit die Hormonbehandlung Nutzen bringt, müssen die Brustkrebszellen so genannte Hormonrezeptoren in ihren Zellkern tragen. Man spricht dann von hormonrezeptorpositiven Zellen. Im Tumorpass oder im Arztbrief steht dafür meist die Abkürzung „ER+“ oder „PR+“. ER+ ist die Kurzfassung von „Östrogen-Rezeptor positiv“; das „E“ kommt vom englischen Wort „Estrogen“ für Östrogen. PR+ steht für progesteronrezeptorpositiv. Progesteron ist neben Östrogen das zweite weibliche Geschlechtshormon, das in Brustkrebszellen wirkt.

Östrogen beeinflusst Krebszellen häufig in ihrem Wachstum. Je höher der Östrogenspiegel, desto schneller wachsen bestimmte Krebsarten. Östrogene werden in den Eierstöcken (Ovarien), aber auch in Fett- und Muskelgewebe oder sogar im Tumor selbst gebildet. Die Höhe der Spiegel ist zyklusabhängig. Der Östrogenspiegel bestimmt beispielsweise, ob es zu einer monatlichen Blutung oder einer Schwangerschaft kommt. Mit zunehmendem Alter produzieren die Eierstöcke immer weniger Östrogene, die Monatsblutungen werden unregelmäßiger und bleiben irgendwann ganz aus. Daher nehmen Erkrankungen, die bei höheren Östrogenspiegeln schneller voranschreiten, vor den Wechseljahren einen rasanteren Verlauf.

Hormontherapien bei östrogenabhängigen Erkrankungen

Sowohl gutartige als auch bösartige Erkrankungen bei der Frau werden von Östrogenen - einem Geschlechtshormon - beeinflusst. Unterdrückt man die Hormonproduktion, kann man damit das Fortschreiten hormonabhängiger Krankheiten hemmen.

Beispielsweise wachsen gutartige Tumoren in der Gebärmutter (Uterus myomatosus) oder Schleimhautwucherungen (Endometriose) bei höherem Östrogenspiegel schneller. Das Gleiche gilt für eine Reihe bösartiger Erkrankungen wie bestimmte Arten von Brust- und Gebärmutterkrebs. Daraus folgt für die Behandlung solcher Tumoren, dass Krebszellen nicht mehr stimuliert werden, indem der Östrogenspiegel abgesenkt wird. Dies geht natürlich nur bei Tumoren, deren Wachstum mit den Geschlechtshormonen zusammenhängt.

Um die Östrogenproduktion zu unterbinden, kann man zum Beispiel die Eierstöcke entfernen, eine so genannte Ovarektomie durchführen, oder die Eierstöcke durch Bestrahlung zerstören. Eine effektive, aber auch sehr einschneidende Methode besonders für Frauen im gebärfähigen Alter. Das Resultat dieser Operation/Bestrahlung ist die Menopause, also das Ausbleiben der monatlichen Blutungen und damit gleichzeitig auch der Beginn der Wechseljahre. Nach dieser Operation/Bestrahlung können dann typische Wechseljahresbeschwerden wie Hitzewallungen, Schweißausbrüche, trockene Scheidenschleimhaut, Kopfschmerzen, Depressionen und im Laufe der Zeit auch eine Abnahme der Knochensubstanz auftreten. Diese Beschwerden sind Folge des niedrigen Östrogenspiegels.

Der Nachteil einer solchen Operation/Bestrahlung liegt auf der Hand: Sie ist nicht mehr rückgängig zu machen. Deshalb wurde nach Alternativen gesucht, die eine zeitlich begrenzte Unterdrückung der Östrogene möglich machen.

Medikamente bei einer Hormontherapie

Medikamentöse Hormontherapien setzen an unterschiedlichen Stellen des Hormonregelkreises an. Zu diesen Wirkstoffen oder Wirkstoffgruppen gehören beispielsweise Tamoxifen, Aromatase-Hemmer oder GnRH-Analoga. Sie werden bei Brustkrebs eingesetzt.

Tamoxifen ist ein Antiöstrogen. Es versperrt den Östrogenen den Weg in den Krebszellkern, so dass die Östrogene das Krebswachstum nicht mehr anregen können. Vor rund 40 Jahren wurde Tamoxifen ursprünglich für "Kinderwunsch-Patientinnen" entwickelt, hat sich dafür aber nicht bewährt. Seit 1982 ist es in Deutschland für die Therapie von Brustkrebs zugelassen. Angewendet wird es sowohl vor als auch nach der Menopause. Präparatebeispiele: Jenoxifen®, Nolvadex®, Nourytam®, Tamox-TEVA®

Aromatasehemmer unterdrücken die Produktion von Östrogen aus seinen Hormonvorläufern. Die Aromatasehemmer werden nur bei Frauen nach der Menopause eingesetzt. Präparatebeispiele: Arimidex®, Aromasin®, Femara®

GnRH-Analoga, auch GnRH-Agonisten genannt, sind so ähnlich aufgebaut wie ein bestimmtes, vom Gehirn produziertes, körpereigenes Hormon namens GnRH. Die künstlich hergestellten GnRH-Analoga belegen die Stellen an der Hirnanhangdrüse, die eigentlich für das körpereigene Hormon vorgesehen sind, lösen aber im Gegensatz zum körpereigenen Hormon keine Östrogenausschüttung aus. In der Folge sinkt der Östrogenspiegel ab, die Krebszellen werden nicht mehr zum Wachsen angeregt.

Der Vorteil der GnRH-Analoga gegenüber einer operativen Entfernung der Eierstöcke, die den gleichen Effekt erzielt, liegt darin, dass der Östrogenspiegel nach Absetzen der Medikamente wieder ansteigt und die künstlich hervorgerufenen Wechseljahre beendet werden können. Präparatebeispiele: Enantone®-Gyn Monats-Depot, Trenantone®, Zoladex®

Die Rolle des Gonadotropin Releasing Hormons im Körper

Hinter dem Wortungetüm "Gonadotropin Releasing Hormon" (GnRH) steckt ein Hormon, das eine entscheidende Rolle im Regelkreis der Geschlechtshormone, der Gonadotropine spielt. Das englische Wort „Releasing“ bedeutet „Freisetzung“ und bezeichnet die Aufgabe des Hormons: Es sorgt dafür, dass ausreichend Geschlechtshormone vorhanden sind. Manchmal findet man auch die Abkürzung LHRH anstelle von GnRH. Sie bezieht sich auf das gleiche Hormon, berücksichtigt aber nur dessen Wirkung auf das luteinisierende Hormon (LH) und nicht den ebenfalls vorhandenen Effekt auf das follikelstimulierende Hormon (FSH). Beide Hormone wirken am Eierstock und haben eine wichtige Aufgabe bei der Steuerung des weiblichen Zyklus.

Gebildet werden GnR-Hormone im Gehirn, in Drüsenzellen des Hypothalamus, einer Region des Zwischenhirns. Von dort aus werden sie zum Vorderlappen der Hirnanhangdrüse (Hypophyse) weiter geschleust, die fast in der Mitte des Kopfes liegt. Dieser Bereich der Hirnanhangsdrüse produziert daraufhin andere Hormone, unter anderem die Geschlechtshormone FSH und LH. Sie regulieren die Empfängnisbereitschaft und sorgen, wenn keine Befruchtung stattgefunden hat, für die monatliche Regelblutung. Auch die Produktion des Geschlechtshormons Östrogen in den Eierstöcken ist von FSH und LH abhängig und damit indirekt von GnRH.

Je nach Zykluszeitpunkt wird mehr oder weniger GnRH ausgeschüttet. Damit der Hypothalamus weiß, welche Menge des Hormons er produzieren muss, holt er sich Informationen aus dem Blut. Ist der Blutspiegel des weiblichen Geschlechtshormons Östrogen (zu) hoch, wird weniger GnRH produziert, was die Bildung von Östrogenen in den Eierstöcken bremst. Das Ganze geht natürlich auch umgekehrt: Ein niedriger Östrogenspiegel kurbelt die Bildung von GnRH an. Diesen Regelkreis nutzt man bei der Behandlung von Erkrankungen, bei denen Östrogene eine entscheidende Rolle spielen.

Regelkreis - GnRH-Analoga bei Brustkrebs
Rund 70 Prozent aller Brustkrebsarten wachsen hormonabhängig. Am häufigsten werden sie von Östrogenen beeinflusst. Ist dies der Fall, wird der Tumor als „hormonrezeptorpositiv“ bezeichnet. Blockiert man bei prämenopausalen Frauen die Östrogenproduktion in den Eierstöcken mit GnRH-Analoga, verlieren die Krebszellen ihren Wachstumsanreiz. Eine Therapie mit GnRH-Analoga ist kein Ersatz für eine Brustoperation, aber sie kann ergänzend (adjuvant) bei hormonrezeptorpositiven Tumoren bei prämenstruellen Frauen eingesetzt werden.

Wie werden GnRH-Analoga verabreicht?
Künstlich hergestellte GnRH-Analoga hemmen, wie das natürliche GnRH, die Produktion von Östrogenen. Um beim Brustkrebs wirken zu können, muss der Wirkstoff als Depotpräparat unter die Haut gespritzt werden..
Das Präparat wird mit einer dünnen Nadel (als so genannte Suspension) oder mit einer dickeren Nadel als Implantat subkutan, das heißt direkt unter die Haut injiziert. Es stehen Spritzen mit der Wirkstoffmenge für einen Monat (1-Monatsdepots) und für drei Monate (3-Monatsdepots) zur Verfügung. Die Dauer der Behandlung ist individuell unterschiedlich. Der behandelnde Arzt wird mit der Patientin seine Empfehlung besprechen. Diese richtet sich nach der Tumorart und dessen Ausdehnung sowie der Wirkung des Medikaments und möglichen Begleiterkrankungen. Das Präparat wird mit einer dünnen Nadel (als so genannte Suspension) oder mit einer dickeren Nadel als Implantat subkutan, das heißt direkt unter die Haut injiziert.

Wann werden GnRH-Analoga eingesetzt?
Ist ein Tumor hormonrezeptorpositiv, dann nimmt er Hormone auf - meist Östrogene - und nutzt diese für sein Wachstum. Bekommt er weniger Hormone angeboten, wächst er langsamer. Um das Krebswachstum über diesen Mechanismus zu hemmen, können GnRH-Analoga eingesetzt werden. Wichtigste Voraussetzung ist, dass die Frauen ihre Wechseljahre noch nicht erreicht haben, oder "prämenopausal" sind, wie es Ärzte ausdrücken. In der 2004 veröffentlichten deutschen Behandlungsleitlinie für Brustkrebs wird die Gabe von GnRH-Analoga folgendermaßen empfohlen:

Bei prämenopausalen Frauen mit hormonempfindlicher Erkrankung kann die Ausschaltung der Ovarialfunktion die Krankheit günstig beeinflussen und eine Alternative zu einer CMF-Chemotherapie darstellen. Die Kombination mit Tamoxifen kann diesen Effekt verstärken. Eine Therapie mit GnRH-Analoga soll über mindestens zwei Jahre durchgeführt werden.

Bei der CMF-Chemotherapie handelt es sich um eine bei Brustkrebs häufig eingesetzte Kombination aus drei unterschiedlichen Wirkstoffen – Cyclophosphamid, Methotrexat und 5-Flurouracil. Der Vorteil einer Chemotherapie liegt darin, dass die verschiedenen Substanzen den Krebs auf unterschiedliche Weise angreifen, während bei einer GnRH-Analoga-Therapie nur der Hormonregelkreis beeinflusst wird. Die Vorteile der GnRH-Analoga liegen dagegen, verglichen mit einer Chemotherapie, in den deutlich geringeren Nebenwirkungen und dem geringeren zeitlichen Aufwand.
Aktuelle Ergebnisse aus Studien zeigen, dass eine 2-jährige Behandlung mit einem GnRH-Analogon ebenso wirksam ist wie eine 6-monatige Chemotherapie mit CMF, aber die Nebenwirkungen der GnRH-Analoga meist besser toleriert werden können.

Nebenwirkungen der GnRH-Analoga

Übelkeit, Erbrechen oder Haarausfall, wie sie bei einer Chemotherapie häufig vorkommen, treten bei der Behandlung mit GnRH-Analoga nur selten auf. Dafür kommt es durch die hemmende Wirkung auf die Östrogenproduktion bei den GnRH-Analoga zum Versiegen der Monatsblutung. Diese künstliche Menopause leitet die Wechseljahre ein. Wie bei normalen Wechseljahren können auch hier Hitzewallungen, Schweißausbrüche, trockene Scheidenschleimhaut, Kopfschmerzen, Depressionen und bei lang andauernder Behandlung eine Abnahme der Knochendichte auftreten.

Fazit:
Die GnRH-Analoga-Therapie bei Brustkrebs ist bei prämenopausalen Frauen mit geringem Risiko eines Rückfalls nach der Operation eine gut verträgliche Alternative zur Chemotherapie und zur operativen Entfernung oder Bestrahlung der Eierstöcke.

Verwendete Quellen: Prof. Dr. med. Prof. h.c. Christof Sohn Dr. med. Florian Schütz

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